朱献军团队共济失调研究成果在 Cell Death & Disease 发表

　　9月5日，我院朱献军教授团队一项研究成果在Cell Death & Disease专业杂志发表。课题组运用基因敲除动物模型研究了Tmem30a基因在小脑朴肯野细胞中的重要作用，论文题目为Tmem30a缺失导致小脑共济失调和朴肯野细胞退行性病变。

　　2012年，朱献军研究团队发现Atp8a2 突变小鼠有严重的神经行为异常，比如身体颤抖、行走摇摆等，在神经系统，包括小脑、脊髓和视网膜等多个部位有轴突病变，随后发现突变小鼠视网膜感光细胞退行性病变。ATP8A2 错义突变被发现与一种罕见的神经疾病－小脑共济失调、智力发育迟缓及平衡失调综合症有关。Atp8a2正常功能需要一种辅助蛋白Tmem30a。为了研究Tmem30a体内功能，课题组构建了Tmem30a条件性基因敲除小鼠模型，发现Tmem30a在视网膜感光细胞中有重要作用：Tmem30a缺失导致视锥和视杆细胞功能受损，细胞死亡。进一步研究发现Tmem30a子啊肝脏由重要功能。肝细胞特异敲除Tmem30a导致胆酸运输有关蛋白表达定位异常、血清中胆酸浓度升高、胆红素积累，表现出胆汁淤积。

　　共济失调是一种退行性神经疾病，表现为身体平衡或运动缺乏协调，行走不稳等。多由小脑或脊髓受损引起，一部分病例有家族史。PS内翻酶ATP8A2突变表现出严重的共济失调促使课题组研究Tmem30a在小脑中的功能。小脑朴肯野细胞由于细胞具有很多树突，对蛋白质合成、运输和能量代谢要求高，容易受损伤。为此，课题组使用Pcp2－Cre构建了小脑朴肯野细胞特异敲除小鼠模型，发现敲除小鼠表现出严重的共济失调。敲除小鼠小脑中Tmem30a 表达水平降低到对照的40％左右，小脑切片免疫染色实验发现Tmem30a 在突变朴肯野细胞中无法检测到。敲除小鼠出生20天后朴肯野细胞即出现突触减少，30天朴肯野细胞即出现死亡。Tmem30a 缺失还导致胶质纤维酸性蛋白表达增高，在朴肯野细胞死亡区域引发胶质细胞应激反应。实际上，免疫荧光染色和免疫印迹实验均发现可见的朴肯野细胞死亡之前即出现内质网应急反应蛋白表达增加，细胞凋亡随即出现。该研究揭示了Tmem30a在内小脑朴肯野细胞中的重要作用，提示磷酸酰酯类分子膜分布在神经组织发育和功能维持方面有重要作用。

　　文章第一作者为电子科技大学医学院博士研究生杨业明。此研究得到国家自然基金面上项目和四川省杰出青年基金资助。

　　Cell Death & Disease杂志是自然出版集团主办的同行评审专业期刊，主要侧重于转化一些细胞死亡领域，倡导癌症、免疫和神经生物学领域的多元化、整合实验研究。杂志两年影响因子为 5.638；5年影响因子为6.187。