山东济南非法经营疫苗系列案件涉案疫苗接种安全性和有效性风险评估报告
部门联合调查组专家委员会
（2016年4月13日）
来源：中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会
“山东济南非法经营疫苗系列案件”披露后，引发社会高度关注，引起公众、受种者和儿童家长对涉案疫苗安全性和有效性的担忧。科学严谨地分析涉案疫苗接种给受种者带来的安全性风险和是否有效，为采取后续处置措施提供依据，保障受种者的健康，尽快恢复公众接种疫苗的信心，是此次事件调查处置工作的重要内容。
按照部门联合调查组有关部署和工作要求，专家委员会查阅了涉案疫苗的热稳定性资料，分析了全国和各省疫苗不良反应和疫苗针对疾病报告数据，赴涉案地区进行典型案例调研，分析了查扣涉案疫苗样品检验结果，并就关键技术问题与国内相关领域权威专家和世界卫生组织专家进行深入研讨，对接种涉案疫苗的安全性和有效性风险等进行了分析与研判，现将评估意见报告如下。
一、基本情况
目前我国每年儿童免费接种的第一类疫苗针对疾病覆盖脊髓灰质炎、麻疹等12种疾病，儿童接种信息报告年均接种约4亿剂次，由省、市、县疾病预防控制机构通过冷链系统分发至预防接种单位。本次疫苗案件不涉及第一类疫苗。
每年由受种者自费选择的第二类疫苗针对26种疾病，覆盖37种品类，每年报告接种的第二类疫苗约1亿剂次，使用数量前五位的分别是狂犬病疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、流感疫苗、水痘疫苗和重组乙型肝炎疫苗。
本次涉案的12种第二类疫苗，均为正规企业生产的合格产品。具体品种包括冻干人用狂犬病疫苗（狂犬病疫苗）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib疫苗）、水痘减毒活疫苗（水痘疫苗）、乙型脑炎减毒活疫苗（乙脑减毒活疫苗）、冻干乙型脑炎灭活疫苗（乙脑灭活疫苗）、腮腺炎减毒活疫苗（腮腺炎疫苗）、口服轮状病毒活疫苗（轮状病毒疫苗）、脊髓灰质炎灭活疫苗（脊灰灭活疫苗）、重组乙型肝炎疫苗（乙肝疫苗）、A群C群脑膜炎球菌结合疫苗（AC群流脑结合疫苗）、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗（ACYW135群流脑多糖疫苗）、甲型肝炎灭活疫苗（甲肝灭活疫苗）。这些疫苗中以儿童应用为主的包括Hib疫苗、水痘疫苗、乙脑减毒活疫苗、乙脑灭活疫苗、腮腺炎疫苗、轮状病毒疫苗、脊灰灭活疫苗、乙肝疫苗、AC群流脑结合疫苗、ACYW135群流脑多糖疫苗；成人和儿童均可接种的有甲肝灭活疫苗、乙肝疫苗；主要用于动物咬伤后接种的狂犬病疫苗。
从案件调查信息看，本次涉案的疫苗流向山东等23个省份的部分基层接种单位。从查扣的涉案疫苗调查情况看，疫苗在庞氏母女经销仓库中未冷藏。2015年4月28日在案发现场被查扣的23000多支疫苗，现场温度为14℃，有23支储存时间超过4周，14000多支储存时间在1周以内。
专家委员会开展风险分析的依据主要基于疫苗的现有科学数据资料、我国疫苗生产检定规程、查扣涉案疫苗的检定结果、12种相关疫苗的生物学和理化属性，及典型案例调查中受种者抗体检测结果，同时结合了全国预防接种异常反应监测数据、疫苗针对疾病监测数据的分析结果。
二、关于疫苗安全性的分析
疫苗安全性关系到涉案疫苗对受种者健康是否产生了损害，受种者和社会公众极其关注。专家委员会逐一对12种涉案疫苗的组成成分和热稳定特性、全国及涉案省份疑似预防接种不良反应报告数据以及世界卫生组织资料、安全性检验数据进行了分析和研判。
（一）疫苗特性分析
疫苗包括灭活疫苗、基因工程表达疫苗以及减毒活疫苗。灭活疫苗和基因工程表达疫苗组成成分较为单一，主要为纯化的蛋白质和多糖成分，具有较高的纯度，较为稳定；减毒活疫苗为由弱毒的疫苗株组成。按照疫苗的组成成分和理化特性分析，在包装完整的情况下，短期脱离冷链，不会产生毒性物质。世界卫生组织也多次指出，短期脱离冷链储存的疫苗几乎不会引起毒性反应。
（二）全国和涉案省份预防接种不良反应分析
我国疑似预防接种异常反应（AEFI）监测系统是用于发现和甄别疫苗接种后发生异常事件信号的疫苗安全预警系统，该系统覆盖全国各级各类预防接种单位、医疗卫生机构和疫苗生产经营企业。该监测系统覆盖面广、敏感度高，在我国疫苗安全保证体系中发挥着重要作用，作为国家疫苗监管体系的七个组成部分之一，2010年和2014年均通过了世界卫生组织的严格评估认证。
2010～2015年的AEFI日常监测结果表明，各类疫苗的异常反应发生率平稳，低于世界卫生组织公布的可接受的发生率，未发现因疫苗质量问题引起的不良事件。此次事件发生后，专家委员会又对近五年监测数据及涉案相同种类疫苗逐一进行了深入分析。结果显示，12种涉案疫苗在重点涉案省份和其他省份的异常反应发生率无差异，变化趋势没有异常。
（三）查扣疫苗的安全性检验
中国食品药品检定研究院对查扣的涉案疫苗进行了安全性项目检验，即小鼠和豚鼠异常毒性试验，截至目前未发现异常。
基于上述证据，专家委员会经过综合评估认为，接种涉案疫苗不会对受种者带来常规不良反应以外的安全性风险。
三、关于疫苗有效性的分析
疫苗有效性问题是专家委员会关注的另一个重点问题，也是制定后续处置措施的关键依据。专家委员会通过对疫苗热稳定性资料、涉案疫苗的检定数据和疾病监测数据进行了分析和研判，并就每种涉案疫苗的热稳定性、环境温度暴露对疫苗有效性的影响等问题，与相关权威专家进行了深入研讨。
（一）疫苗的热稳定性分析
疫苗作为生物制品，对温度是敏感的，需要在冷链条件下储存和运输，以最大限度地延长和保证疫苗的有效性。疫苗的热稳定性是疫苗研发、制备和检定的关键指标。在疫苗研发、制备过程中，采用添加保护剂、冻干工艺等措施，以提高其稳定性，保护疫苗效力。
疫苗的热稳定性在生产和检定过程中，得到了有效保障。为了最大限度地保证疫苗在实际储运和使用环境中的稳定性，疫苗产品审批时都进行了严格的长期稳定性试验，一般要求依据其实测稳定性时间减少6个月来确定产品的有效期。对热相对敏感的疫苗，在每批疫苗出厂前均需进行37℃高温1至4周不等的热加速稳定性试验（也称“挑战性试验”），通过检测后才能上市销售。我国还实行疫苗批签发制度，在每批疫苗出厂前都必须经过国家监管部门指定的法定检验机构进行检验，对企业的生产、质控、检验等过程和结果进行审核，合格并发放批签发合格证书后方可出厂。
由于不同疫苗的类别、成分、制备工艺和剂型等差异，每种疫苗对温度的敏感性也有所不同。依据世界卫生组织有关技术指南和中国药典，按照疫苗的热稳定性特征，将本次涉案的12种疫苗分为两类：
乙肝疫苗、Hib疫苗、AC群流脑结合疫苗、ACYW135群流脑多糖疫苗、甲肝灭活疫苗、乙脑灭活疫苗和狂犬病疫苗等7种疫苗对热较稳定，在室温条件下可保持稳定数月。
腮腺炎疫苗、乙脑减毒活疫苗、轮状病毒疫苗、水痘疫苗和脊灰灭活疫苗等5种疫苗，对热相对敏感，在室温条件下可保持稳定1至4周。
专家委员会调阅分析了国家药品审评中心相关疫苗注册时的稳定性资料，结果显示相关疫苗均按要求进行严格的加速热稳定试验，其中乙肝疫苗、Hib疫苗、AC群流脑结合疫苗、ACYW135群流脑多糖疫苗、甲肝灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、狂犬病疫苗等7种疫苗在37℃下1个月或6个月内效力及相关指标保持稳定，具有较好的热稳定性，与世界卫生组织指南一致。
（二）查扣涉案疫苗检定结果
2016年3月21日，中国食品药品检定研究院对涉案查封的12种27个批号的疫苗进行与效力有关的实验室检验。现已完成8种（12批）疫苗的实验室检测，包括腮腺炎疫苗、水痘疫苗、脊灰灭活疫苗、ACYW135群流脑多糖疫苗、乙肝疫苗、甲肝灭活疫苗、轮状病毒疫苗和乙脑减毒活疫苗。其中检测时尚在有效期内的疫苗2批（甲肝灭活疫苗和腮腺炎疫苗各1批），其他10批疫苗检测时已超过有效期1至8个月。所有已完成的检测结果达到质量要求。结果提示，较短时间脱离冷链的查扣涉案疫苗的有效性未受到明显影响。
（三）疫苗针对疾病监测结果分析
本次涉案的12种疫苗共涉及10种疾病，其中7种为法定报告传染病。通过分析发现，全国范围脊髓灰质炎自1994年以来保持无本土病例，甲型病毒性肝炎（甲肝）、乙型病毒性肝炎（乙肝）、流行性乙型脑炎（乙脑）、流行性脑脊髓膜炎（流脑）、狂犬病等自2005年以来呈持续下降趋势，流行性腮腺炎（腮腺炎）整体保持平稳。
通过分析2005年以来甲肝等6种法定传染病在重点涉案省份和其他省份的年发病率情况，相关疾病的变化趋势基本一致，未出现异常情况。
通过对涉案疫苗针对疾病在全国和涉案省份的发病情况分析认为，未出现异常发病增高情况，预防接种的适龄儿童整体发病水平呈平稳或下降趋势。
四、典型案例调查
为了对涉案疫苗流入地区的风险进行进一步评估，专家委员会根据目前掌握的线索，在山东省开展了典型案例调查。通过数据分析，没有发现疫苗针对疾病发病率增高的情况，疫苗接种后异常反应发生率处于正常水平。个案调查没有发现接种疫苗后未产生保护效果的现象，例如2014年某县发生一起狂犬（后证实病毒阳性）咬伤16人事件，均按照规范要求进行伤口处理、接种狂犬免疫球蛋白和狂犬病疫苗保护，16人均未发病。专家委员会还在山东省采集了涉案狂犬病疫苗和非涉案疫苗受种者的血清标本，经中国食品药品检定研究院检测，两组人群的抗体水平一致，均达到保护水平。
五、评估结论
调查显示，涉案疫苗属于正规厂家生产的合格疫苗。在有效期内使用。在储运环节有脱离冷链的情况。专家委员会综合分析了疫苗的热稳定性特征、查扣涉案疫苗的检定结果、预防接种不良反应监测及传染病疫情数据和现场调查等情况，认为： 基于数据分析和实验室检测结果，接种了涉案疫苗不会对受种者带来常规不良反应以外的安全性风险，没有发现涉案疫苗有效性下降的情况发生。
